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Entzündungsprozesse beeinträchtigen Nervenregeneration im Alter

Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab; das Risiko für Nervenerkrankungen (Neuropathien) steigt. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung in Jena haben mit Kollegen des Jenaer Universitätsklinikums und der Universität Bonn die Regeneration alternder Nerven untersucht. Sie fanden heraus, dass daran maßgeblich eine gestörte Immunantwort beteiligt ist, die zu einem chronischen Entzündungszustand führt. Zur Verbesserung der Nervenregeneration im Alter wiesen die Forscher die Wirksamkeit einer entzündungshemmenden Therapie nach und identifizierten vielversprechende Alternsmarker, die derzeit auf ihre Eignung als spezifische Therapieziele getestet werden.

Jena. Unzählige Nerven durchziehen den menschlichen Körper. Gemeinsam bilden sie das periphere Nervensystem, welches Gehirn und Rückenmark (das zentrale Nervensystem) mit dem Rest des Körpers verbindet, um Schmerz- und Sinneswahrnehmungen und Bewegungssignale weiterzuleiten. Störungen des peripheren Nervensystems haben große Auswirkungen auf die Lebensqualität und führen zu Beeinträchtigungen verschiedener Organfunktionen, reduzierter Sinneswahrnehmung und unspezifischem Schmerzempfinden. Umso wichtiger ist daher die gute Regenerationsfähigkeit, die einen lebenslangen Erhalt der Nervenfunktionen ermöglicht und sie nach Verletzungen wiederherstellt. Mit dem Alter nimmt diese Regenerationsfähigkeit jedoch ab, und mit ihr auch die Funktionalität des Nervensystems.

Bei der Regeneration peripherer Nerven spielt das Immunsystems eine wichtige Rolle. Im Alter ist die Immunantwort gestört und führt zu einer andauernden Entzündung, die die Regeneration stört. (Grafik: Lars Björn Riecken / FLI, Quelle: u.a. http://de.freepik.com)
Bei der Regeneration peripherer Nerven spielt das Immunsystems eine wichtige Rolle. Im Alter ist die Immunantwort gestört und führt zu einer andauernden Entzündung, die die Regeneration stört. (Grafik: Lars Björn Riecken / FLI, Quelle: u.a. http://de.freepik.com)

Obwohl die altersbedingt abnehmende Regenerationsfähigkeit bereits seit längerem bekannt ist, sind deren Ursachen größtenteils noch unerforscht und Therapien bisher schwierig bis unmöglich. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena konnten nun zusammen mit Kollegen des Jenaer Universitätsklinikums und der Universität Bonn wichtige Einblicke in die zugrundeliegenden molekularen und zellulären Vorgänge des Alterns von Nerven erlangen und mögliche Therapieansätze identifizieren. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Aging Cell veröffentlicht.

Chronische Entzündungsprozesse beeinträchtigen die Regeneration im Alter

Die Forscher untersuchten zunächst die Regenerationsfähigkeit des peripheren Nervensystems im Mausmodell. Junge Mäuse regenerierten nach einer Nervenverletzung deutlich schneller als alte Mäuse und zeigten auch schneller eine vollständige Genesung. Alte Mäuse zeigten auch nach längerer Regenerationszeit keine vollständige Wiederherstellung der Nervenfunktionen.

„Das periphere Nervensystem ist ein sehr komplexes System, in dem verschiedene Zelltypen eng miteinander kommunizieren und zusammenarbeiten müssen,“ erläutert Dr. Helen Morrison, Forschungsgruppenleiterin am FLI. „Dies ist umso wichtiger beim Regenerationsprozess der Nerven, der zeitlich und räumlich hoch koordiniert ablaufen muss, um erfolgreich zu sein.“ Die Hauptdarsteller der Regeneration sind auswachsende Nervenzellen, unterstützende Schwannzellen sowie Immunzellen – insbesondere Fresszellen -, die helfen, den verletzten Nerv abzubauen und Zelltrümmer zu beseitigen, um den Platz für regenerierende Nerven zu schaffen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass speziell die Funktion von Schwann- und Immunzellen durch den Alternsprozess beeinträchtigt wird. Forscher waren bisher davon ausgegangen, dass das gealterte Immunsystem in Folge einer Nervenverletzung nur unzureichend aktiviert werden kann, bzw. dass deren Zellfunktion herabgesetzt ist. Es wurde eine abgeschwächte Immunantwort als Ursache der verringerten Regeneration vermutet, die den Bereich der Verletzung für die regenerierenden Nerven nur unzureichend frei räumen kann.

„Dies scheint jedoch nur ein Teil der Geschichte zu sein“, so Robert Büttner, der das Thema im Rahmen seiner Doktorarbeit am FLI bearbeitete und Erstautor der Studie ist. „Wir beobachteten, dass die Immunantwort in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft,“ so Büttner weiter. „Alte verletzte Nerven zeigen stattdessen im weiteren Verlauf eine verstärkte, überschießende Immunantwort, was zu einem Zustand andauernder Entzündung führt und den weiteren Heilungsprozess stark beeinträchtigt.“ Durch Gabe des Entzündungshemmers Acetylsalicylsäure (ASA, auch bekannt unter dem Markenname Aspirin®) gelang es den Forschern, dieser Entwicklung entgegenzuwirken und die Nervenregeneration bei alten Mäuse deutlich zu steigern.

Identifikation alternsassoziierter Entzündungsmarker – neue Therapieansätze

Das Team ging der Frage nach, wie die überschießende Immunantwort die Regeneration beeinträchtigt und untersuchte dafür gezielt die Botenstoffe, die die Kommunikation zwischen den beteiligten Zellen vermitteln. „Das Zytokin CCL-11 war für uns am interessantesten“, fasst Dr. Michael Reuter, Postdoktorand in der Forschungsgruppe Morrison, die Ergebnisse zusammen. Dieses Zytokin ist vor allem im Zusammenhang mit Allergien und der Parasitenabwehr bekannt; auch eine Rolle bei der alternsbedingten Abnahme kognitiver Leistung wurde beschrieben. „Eine Funktion bei der Nervenregeneration ist jedoch neu“, unterstreicht Dr. Reuter das Ergebnis.

Nachfolgend konnten die Forscher zeigen, dass CCL-11 auf die Schwannzellen einwirkt und deren Differenzierung verhindert, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen. Diese Schwannzellen rekrutieren vermutlich beständig weiter neue Immunzellen, was den andauernden Entzündungszustand erklären könnte; ein Teufelskreis.

„Die Identifizierung einzelner, ursächlich beteiligter Signalmoleküle eröffnet in diesem Zusammenhang ganz neue Therapieansätze“, betont Dr. Morrison. „Im Gegensatz zu dem unspezifischen Entzündungshemmer ASA mit seinen bekannten Nebenwirkungen, haben wir hier die Möglichkeit, ganz präzise in den Regenerationsprozess einzugreifen.“ In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass sowohl Mäuse als auch Menschen altersbedingt chronisch erhöhte CCL-11 Werte im Blut aufweisen. CCL-11 könnte somit ein spezifischer Alternsmarker sein. In weiteren Arbeiten prüfen die Forscher um Dr. Morrison nun, ob sich das Zytokin CCL-11 tatsächlich als therapeutisches Ziel eignet und zur Verbesserung der Nervenregeneration im Alter genutzt werden kann.

Publikation

Inflammaging impairs peripheral nerve maintenance and regeneration. Büttner R, Schulz A, Reuter M, Akula AK, Mindos T, Carlstedt A, Riecken LB, Baader SL, Bauer R, Morrison H. Aging Cell 2018, e12833. doi: 10.1111/acel.12833.

Hintergrundinformation

Das Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330 Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.leibniz-fli.de.

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 93 selbständige Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten Fragen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Forschung, auch in den übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind oder unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer, vor allem mit den Leibniz-Forschungsmuseen. Sie berät und informiert Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Einrichtungen pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen – u.a. in Form der Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 19.100 Personen, darunter 9.900 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei mehr als 1,9 Milliarden Euro (http://www.leibniz-gemeinschaft.de).

Originalpublikation:

Inflammaging impairs peripheral nerve maintenance and regeneration. Büttner R, Schulz A, Reuter M, Akula AK, Mindos T, Carlstedt A, Riecken LB, Baader SL, Bauer R, Morrison H. Aging Cell 2018, e12833. doi: 10.1111/acel.12833.

Wechselwirkungen von Medikamenten prüfen

3 Antworten

Wenn mehrere Medikamente gleichzeitig genommen werden müssen: Computerprogramme sollen Ärzte unterstützen

Das schafft kein Arzt ohne Hilfsmittel: Dosierungen, spezifische Indikationen und Kontraindikationen von tausenden Medikamenten durchsuchen, Wechselwirkungen prüfen und die individuell beste Kombination für den Patienten zusammenstellen. Wenn der Patient gar wie knapp jeder zweite Deutsche über 65 Jahren fünf oder mehr Medikamente einnimmt, kann die individualisierte Therapie zur zeitraubenden Herausforder

Professor Dr. med. Walter E. Haefeli ist Ärztlicher Direktor der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie des Universitätsklinikums Heidelberg

Professor Dr. med. Walter E. Haefeli ist Ärztlicher Direktor der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie des Universitätsklinikums Heidelberg

ung werden. „Bei Polypharmazie erreichen die ärztlichen Entscheidungen eine solche Komplexität, dass ich mich frage, wie man sie ohne Hilfe im Kopf lösen will“, sagt Professor Walter E. Haefeli (Foto), Ärztlicher Direktor der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Der ausgewiesene Experte für Klinische Pharmakologie plädiert deshalb dafür, sich zum Wohle der Patienten von Computerprogrammen bei Entscheidungen zur Arzneimitteltherapie helfen zu lassen. In seiner Keynote-Lecture beim Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie (DGG) in Frankfurt wird Haefeli die Herausforderungen im Umgang mit aktuellen Arzneimittelinformationssystemen detailliert erläutern. Außerdem wird er aufzeigen, wie die Verordnungen mithilfe von IT-Unterstützung in Zukunft sicherer werden und sich stärker an den Präferenzen der Patienten orientieren könnten.

Viele der gängigen Informationssysteme, die Ärzte und Apotheker bereits nutzen, um Verordnungen auf mögliche Wechselwirkungen und andere Risiken zu prüfen, haben aus Haefelis Sicht einen erheblichen Schwachpunkt: „Sie produzieren unzählige Warnungen, von denen die allermeisten auf den jeweiligen Patienten gar nicht zutreffen.“ Diese Programme, die im klinischen Alltag Entscheidungen unterstützen sollen, führen häufig vor allem zu einer Entscheidung: sie wieder abzuschalten. „In manchen Studien werden 95 Prozent der Warnungen, die das Programm ausgibt, weggeklickt“, kritisiert Haefeli. Für die Folge dieses unnützen Warnens gibt es bereits einen Begriff: „alert fatigue“. Auf Deutsch: Alarmmüdigkeit. Unpassende Gefahrenhinweise könnten zudem dazu führen, dass ein Medikament vorsorglich abgesetzt wird, obwohl es dem Patienten nützt.

Arzneimittelinformationssysteme müssen intelligenter werden

Haefeli weist zudem auf die Schwächen von verbreiteten Stand-alone-Systemen hin, die nicht an die Klinik- oder Praxissoftware angeschlossen sind. Sie könnten die Kofaktoren wie Begleiterkrankungen und aktuelle Laborwerte der Patienten nicht oder nur unzureichend berücksichtigen. Trotzdem rät der Klinische Pharmakologe zum Einsatz von Unterstützungssystemen. „Die Erfahrung zeigt, dass mithilfe des Computers eher evidenzbasiert behandelt wird“, sagt Haefeli, „weil Ärzte in diesen Situationen häufiger in der Literatur nachschlagen.“

Für die Zukunft wünscht sich Haefeli jedoch intelligentere IT-Unterstützung. Er forscht zusammen mit Kollegen an praxistauglichen Programmen. „Wir brauchen raffiniertere Software, die individualisierte Empfehlungen ausgibt“, so Haefeli. „Dafür muss sie tief in die Informationssysteme der jeweiligen Klinik oder Praxis integriert sein.“ Nur so könnten die Programme alle relevanten Daten des Patienten einbeziehen und dem Arzt Arbeit abnehmen. Dafür muss aber gewährleistet sein, dass entscheidungsrelevante Kofaktoren, wie zum Beispiel Allergien, verlässlich und maschinenlesbar kodiert und über Schnittstellen verfügbar sind.

Das funktioniert: Untertherapie vermeiden und zugleich Nebenwirkungen verringern

Ein ideales Unterstützungssystem würde laut Haefeli zuerst anhand der Diagnosen, Beschwerden und Präferenzen eines Patienten seine Therapiebedürftigkeit einschätzen und ermitteln, welche Medikamente zur Behandlung seiner Krankheiten infrage kommen. Anschließend würde es anhand eines möglichst vollständigen Medikationsplans prüfen, ob in den aktuellen Verordnungen ein notwendiges Medikament fehlt. Ein Programm mit dieser Funktionalität gebe es bislang nicht auf dem Markt, so Haefeli. Es sei aber notwendig, um Untertherapie zu vermeiden. Erst danach sollte das Programm Doppelverordnungen, Dosierungsfehler und Wechselwirkungen überprüfen. „Das Programm muss dabei nicht nur Wirkstoffpaare anschauen, sondern auch riskante oder interagierende Dreier- und Viererkombinationen.“ Außerdem müsse die Software auch Begleiterkrankungen wie Nierenfunktionsstörungen berücksichtigen und gegebenenfalls die Dosierungsempfehlung entsprechend anpassen.

Eine so individuell optimierte Therapie führt jedoch nicht zwangsläufig zu weniger Verordnungen, wie Haefeli betont: „Nicht die Zahl der Medikamente ist entscheidend für eine gute Behandlung, sondern die richtige Gesamtmedikation, die den Lebenszielen des Patienten am besten entspricht.“ Ziel sei es, die Nebenwirkungen für die häufig multimorbiden Patienten zu verringern. Dass dies möglich ist, wurde sowohl anhand der deutschen FORTA-Liste, einer Positiv- und Negativliste für die Arzneimitteltherapie älterer Menschen, als auch mit den in Irland entwickelten STOPP/START-Kriterien, eines Tools zur Vermeidung von Untertherapie und riskanten Verordnungen, bereits gezeigt. Dabei erhielten die Studienteilnehmer nach der Umstellung im Schnitt genauso viele Medikamente wie zuvor, vertrugen diese jedoch besser. Allerdings ist eine solche händische Überarbeitung des Medikationsplans zeitaufwändig. „Für die FORTA-Liste dauert die Anpassung pro Patient etwa eine halbe Stunde“, so Haefeli. „Mit Software ginge das schneller. Der Arzt könnte in der gewonnenen Zeit andere Fragen klären, zum Beispiel die ständig wechselnden Therapieziele seines Patienten.“

Der Nutzen neuer Systeme muss durch Studien belegt werden

Für die meisten der derzeit angewandten oder in Entwicklung befindlichen Unterstützungssysteme fehlen bislang gute Studien, die ihren Nutzen belegen. In einem ersten Schritt müssen Entwickler zeigen, dass ihr System so arbeitet wie vorgesehen. Anschließend müssen Studien belegen, dass die Anwender, also Ärzte und Apotheker, sich in ihren Entscheidungen von dem Hilfsprogramm beeinflussen lassen. „Für viele Systeme wurde dieser zweite Schritt gar nicht geprüft“, sagt Haefeli. In einem dritten Schritt sollte schließlich überprüft werden, ob die technische Entscheidungshilfe den Patienten einen Vorteil bringt. „Dabei kommt es auf Endpunkte an, die für geriatrische Patienten relevant sind“, so Haefeli, „also die Lebensqualität oder die Frage der Autonomie, also ob ein Umzug ins Pflegeheim vermieden werden kann. Solche Endpunkte wurden bislang in Studien aber kaum untersucht und sind selten das Behandlungsziel in Leitlinien.“

Auf dem Weg zu besseren Unterstützungssystemen für die ärztliche Entscheidungsfindung erhofft sich Haefeli einen Impuls aus der aktuellen Forschung zur Krebsbehandlung. In der Onkologie werden bereits heute für ausgewählte Patienten maßgeschneiderte Therapien mit Computerhilfe zusammengestellt. Das dort gewonnene Know-how müsse man auch in die Routineanwendung für andere Patientengruppen übertragen, so Haefeli.

Zur Person

Professor Dr. med. Walter E. Haefeli ist Ärztlicher Direktor der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Nach dem Medizinstudium in Basel und Weiterbildungsaufenthalten an den Universitäten Stanford und Harvard habilitierte er sich 1995 an der Universität Basel in Innerer Medizin. 1999 wurde Haefeli auf den Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie an der Universität Heidelberg berufen. Zu seinen Arbeitsschwerpunkten zählen die Erforschung von Arzneimittelwechselwirkungen und die Entwicklung von Techniken zur Individualisierung von Arzneimitteltherapien, unter anderem hinsichtlich der Bedürfnisse des einzelnen Patienten. Zur Bearbeitung dieser Herausforderungen forscht Haefeli bevorzugt nach IT-basierten Lösungen.

Termin:

Professor Walter E. Haefeli, Universitätsklinikum Heidelberg
Keynote-Lecture: „IT-Unterstützung bei Polypharmazie – Herausforderungen, Hoffnungen und Träume”
DGG-Jahreskongress
Campus Westend – Hörsaal 4
Donnerstag, 28. September 2017, 14:15-15:00 Uhr
Frankfurt am Main

Es werden immer mehr Studien in Schwellenländer verlagert

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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erhält 10.000sten Antrag auf klinische Prüfung von Arzneimitteln: „Wir haben sehr gute Einflussmöglichkeiten im Sinne der Patientensicherheit“, meldet das BfArM

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat den 10.000sten Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung von Arzneimitteln in Deutschland erhalten. Seit 2004 müssen solche Studien in Europa behördlich genehmigt werden. Mit rund 1.000 Anträgen pro Jahr nimmt das BfArM eine Spitzenposition unter den europäischen Arzneimittelbehörden ein.

BfArM-Präsident Prof. Dr. Karl Broich: „Durch das Genehmigungsverfahren haben wir sehr gute Einflussmöglichkeiten auf die Durchführung klinischer Prüfungen in Deutschland. Das kommt Patientensicherheit und Forschungsfreiheit gleichermaßen zu Gute. Auf der anderen Seite sehen wir aber mit Blick auf unsere hohen Standards bei Patienten- und Probandensicherheit mit Sorge, dass immer mehr Studien in Schwellenländer außerhalb von Europa verlagert werden.“

Klinische Prüfungen sind die wesentliche Voraussetzung für die Zulassung neuer Arzneimittel. Darüber hinaus wird Patienten und Ärzten damit die Möglichkeit gegeben, Zugang zu noch nicht zugelassenen Arzneimitteln zu erhalten und so die möglichen Behandlungsoptionen zu erweitern. Damit die Sicherheit der Teilnehmer von klinischen Prüfungen gewahrt wird, prüfen die Wissenschaftler des BfArM jede klinische Prüfung. Dabei bewerten sie die Unterlagen zur pharmazeutischen Herstellung der untersuchten Arzneimittel, die Angemessenheit und die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Vorprüfungen  sowie den Prüfplan, der genau beschreibt, wie die Studie durchgeführt werden soll.

Das BfArM beanstandet rund die Hälfte aller Erstanträge und fordert Nachbesserungen oder Nachlieferungen. In den meisten Fällen werden diese Anforderungen des BfArM umgesetzt, sodass etwa 95% der beantragten klinischen Prüfungen genehmigt werden können. Weitere Voraussetzung für die Durchführung von Arzneimittel-Studien am Menschen ist in Deutschland die Zustimmung einer Ethik-Kommission. Eine durch das BfArM genehmigte klinische Prüfung wird auch während des Verlaufs weiter vom BfArM begleitet, um sicherzustellen, dass nicht bisher unbekannte Risiken die Sicherheit der Studienteilnehmer beeinträchtigen.