Forschungsergebnisse versprechen neue Ansätze, um der Erkrankung vorzubeugen und sie zu therapieren
Lsd1, angesetzt auf weiße Fettzellen (rot markiert), verhindert das Altern von beigem Fettgewebe (gelb markiert). Foto: Delphine Dutei
Im Laufe des Lebens verändert sich die Funktion und Verteilung von Fettgewebe im Körper. Beige Fettzellen sind in der Lage, Energiereserven, also Fettpolster, mittels Wärmeentwicklung zu verbrauchen. Mit zunehmendem Alter nehmen beige Fettzellen die Gestalt von weißen Fettzellen an, verlieren ihre thermogene Aktivität und damit die Fähigkeit, das Fett zu verbrennen. Dies erhöht die Gefahr der Entstehung von Fettleibigkeit. Ein Team um die Freiburger Forschenden Prof. Dr. Roland Schüle und Dr. Delphine Duteil hat nun nachgewiesen, dass das epigenetische Enzym Lysin-spezifische Demethylase 1 (Lsd1) eine Schlüsselrolle bei dieser Transformation spielt. Ihre Ergebnisse präsentieren sie im Fachjournal „Proceedings of the National Academy of Sciences“.
Die Zahl an beigen Zellen verringert sich, wenn die Lsd1-Mengen in alterndem Fett abfallen. Der Gruppe gelang es jedoch, speziell in Fettzellen die Lsd1-Produktion aufrechtzuerhalten und dadurch die altersabhängige Umwandlung von beigem zu weißem Fettgewebe zu reduzieren. Beim Versuch mit Mäusen blieb somit bei alten Tieren eine Menge von beigen Fettzellen erhalten, die beinahe dem Niveau bei jungen Artgenossen entsprach. Im Gegenzug zeigte das Forschungsteam, dass der Verlust von Lsd1 bei jungen Tieren in einer verfrühten Transformation der Fettzellen resultiert. Hierzu markierte es die beigen Fettzellen mit einem fluoreszenten Protein und vollzog deren Transformation zu weißem Fettgewebe nach.
Beige Fettzellen können zum Beispiel mittels Kältebehandlung erzeugt werden und nutzen dann Fettsäuren, um Wärme zu produzieren. Sie begrenzen dadurch die Gewichtszunahme im Körper. Die Forschenden wiesen nach, dass Lsd1 nicht nur essenziell für die Entwicklung von beigen Fettzellen ist, sondern auch dafür, die Fettzellen zu erhalten. Ein angehobener Lsd1-Spiegel ist demnach unerlässlich für die effiziente Verbrennung von Kalorien.
Die Analysen zeigten weiterhin, dass Lsd1 beige Fettzellen mittels des Zielgens Pparα erhält. Dieses Gen ist aus therapeutischer Sicht interessant, da selektive Wirkstoffe es relativ leicht aktivieren oder unterdrücken können. In seinen Untersuchungen bewies das Team, dass eine pharmakologische Aktivierung von Pparα ausreicht, um den vorzeitigen Verlust von beigen Fettzellen bei Mäusen, die wenig Lsd1 aufweisen, zu verhindern. Die Tiere waren so gegen Stoffwechselstörungen geschützt, die durch den Verlust von Lsd1 hervorgerufen werden.
Roland Schüle und Delphine Duteil forschen an der Klinik für Urologie und in der Zentralen Klinischen Forschung am Universitätsklinikum Freiburg. Schüle ist Mitglied des Exzellenzclusters BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Universität Freiburg.
Originalpublikation:
Delphine Duteil, Milica Tosic, Dominica Willmann, Anastasia Georgiadi, Toufike Kanouni, and Roland Schüle (2016). Lsd1 prevents age-programed loss of beige adipocytes. PNAS.
doi: 10.1073/pnas.1702641114