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Antidepressivum macht Hoffnung auf verträgliche Leukämie-Therapie

Vor allem ältere Patienten könnten profitieren

Studie unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg bundesweit angelaufen / Weitere Patienten können in die Studie aufgenommen werden

Rund 3.000 Menschen erhalten jedes Jahr in Deutschland die Diagnose „Akute Myeloische Leukämie“ (AML), eine der häufigsten Blutkrebserkrankungen überhaupt. Für viele der häufig älteren Patientinnen und Patienten ist die Standard-Chemotherapie zu belastend, weshalb die Krankheit bei ihnen oft tödlich verläuft. Künftig könnten diese Betroffenen mit einer neuen, gut verträglichen Therapie behandelt werden. Dabei sollen die Krebszellen mit einem mit Vitamin-A verwandten Präparat angeregt werden, sich zu ungefährlichen und funktionsfähigen weißen Blutkörperchen weiterzuentwickeln. Diese Behandlung ist bereits bei einer seltenen AML-Form, der „Akuten Promyelozyten-Leukämie“ (APL) sehr erfolgreich. Doch bei allen anderen AML-Patienten sind die Krebszellen vor vornherein resistent gegen den Wirkstoff, was bislang eine Behandlung verhinderte. Ein zweiter Wirkstoff (Tranylcypromin), der in Tablettenform bereits als Antidepressivum zugelassen ist, könnte diese Resistenz aufheben und so eine effektive und ambulant durchführbare Therapie ermöglichen. Die Wirksamkeit des Ansatzes wird derzeit in einer klinischen Studie unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg an sechs onkologischen Spitzenzentren in Deutschland erprobt. Neben Patienten mit AML können auch Patienten mit einer Leukämie-Vorläufer-Erkrankung, dem Myelodysplastischen Syndrom (MDS), in die Studie aufgenommen werden. TRANSATRA steht für „TRANylcypromin-Sensibilisierung der Leukämiezellen gegenüber ATRA“ und wird vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung“ (DKTK) gefördert.

Das Vitamin-A-Präparat Tretinoin, auch ATRA genannt, verändert das Ablese-Muster des Erbguts und kann somit als epigenetischer Wirkstoff bezeichnet werden. „Die Zellen werden umprogrammiert und nicht wie bei einer Chemotherapie abgetötet. Deshalb ist die Therapie auch wesentlich verträglicher“, sagt Studienkoordinator Prof. Dr. Michael Lübbert, Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin I (Schwerpunkt: Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation) des Universitätsklinikums Freiburg.

Um dieses Wirkprinzip auch auf die Behandlung anderer Formen von AML zu übertragen, gilt ein zentrales epigenetisch aktives Enzym, die Lysin-spezifische Histon-Demethylase 1 (LSD1), als vielversprechender Angriffspunkt. Hohe Konzentrationen an LSD1, wie sie besonders in AML-Krebszellen vorkommen, verhindern die Wirkung des Vitamin-A-Präparats. In Laborstudien konnte bereits nachgewiesen werden, dass durch die Blockade von LSD1 das Vitamin-A-Präparat wieder wie gewünscht wirken kann. Um LSD1 zu hemmen, setzen die Forscher auf den Enzymblocker Tranylcypromin. Dieser ist seit über 50 Jahren als Antidepressivum zugelassen. In Laborstudien wurde die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Tranylcypromin und ATRA bereits nachgewiesen.

Nun soll der Behandlungsansatz bei Patienten mit AML oder MDS überprüft werden, bei denen bisher verfügbare Therapien nicht eingesetzt werden können. „Beide Wirkstoffe sind schon lange als Medikamente zugelassen, und die Nebenwirkungen bekanntermaßen gering. Wir hoffen daher auf eine mögliche Erweiterung der Therapiemöglichkeiten in der Leukämiebehandlung“, sagt Prof. Lübbert.

Mittlerweile ist die Studie neben dem Universitätsklinikum Freiburg auch am Universitätsklinikum Düsseldorf, am Klinikum Frankfurt der Goethe-Universität, am Universitätsklinikum Heidelberg, am Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München und am Universitätsklinikum Tübingen angelaufen.

Die Studie entstand im Rahmen des Verbundprojekts „LACID: LSD1 als Zielstruktur für Krebstherapie in der Klinik und in der Medikamentenentwicklung“.  LACID wird von Prof. Lübbert, Prof. Dr. Roland Schüle, Wissenschaftlicher Direktor der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Freiburg, und Prof. Dr. Manfred Jung, Leiter des Bereichs Epigenetische Wirkstoffforschung am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, geleitet.

Weitere Informationen:

Arbeitsgruppe Prof. Lübbert

Hoffnungsschimmer für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Tumorkiller in Hochform

Freiburger Immunologen entdecken neue Methode, mit der sie Immunzellen auf Krebszellen abrichten

Bindet ein Antigen, ein Stoff, der als fremd erkannt wird, an den T-Zell- Rezeptor der γδ T-Zellen, kommt es nicht zur Umlagerung im Protein (blau) wie in anderen T-Zellen. Schamel und seinem Team gelang es mithilfe eines Antikörpers, diese Umlagerung zu erwirken (rot). Sie verstärkt die Fähigkeit der T-Zellen, Tumorzellen zu töten.

Bindet ein Antigen, ein Stoff, der als fremd erkannt wird, an den T-Zell- Rezeptor der γδ T-Zellen, kommt es nicht zur Umlagerung im Protein (blau) wie in anderen T-Zellen. Schamel und seinem Team gelang es mithilfe eines Antikörpers, diese Umlagerung zu erwirken (rot). Sie verstärkt die Fähigkeit der T-Zellen, Tumorzellen zu töten.

Das Signal zum Töten: Prof. Dr. Wolfgang Schamel und sein Team am Institut für Biologie III und am Exzellenzcluster BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Universität Freiburg haben ein Signal gefunden, das T-Zellen des Immunsystems anregt, höchst effektiv Krebszellen anzugreifen. Mit Antikörpern aktivieren sie auf neue Weise eine im Blut seltene T-Zellart, die γδ T-Zellen. Diese erkennen Stoffwechselprodukte, die nur Krebszellen freisetzen, und greifen Tumore an. „Mit unserer Methode haben die γδ T- Zellen in der Petrischale zwölfmal so erfolgreich Tumorzellen getötet wie mit bisherigen Aktivierungsverfahren“, erklärt Schamel. In Zukunft ließe sich so das Immunsystem von Patientinnen und Patienten möglicherweise dazu anregen, Krebs wirksamer zu bekämpfen.

Immuntherapien zielen darauf ab, die natürliche Abwehr der Krebspatienten zu stärken, indem sie T-Zellen aktivieren. γδ T-Zellen sind für die Therapie besonders interessant, weil sie ein breiteres Spektrum von unterschiedlichen Krebsarten abtöten als die αβ T-Zellen, zu denen die meisten T-Zellen gehören. αβ T-Zellen reagieren auf Tumorantigene, die sich jedoch von Krebsart zu Krebsart und häufig von Patient zu Patient unterscheiden. γδ T- Zellen wiederum reagieren auf Veränderungen im Zellstoffwechsel, die viele Krebsarten gemeinsam haben. Das macht die  T-Zellen zum Krebskiller für viele verschiedene Krebssorten. Werden sie aktiv, vermehren sie sich und zerstören die kranken Zellen. Doch im Krebspatienten sind sie bisher oft nicht aktiv genug, um dem Krebs Herr zu werden.

Der T-Zell-Rezeptor erkennt Stoffe auf Krebszellen, die das Angriffssignal geben. Bindet einer dieser Stoffe an den Rezeptor, bewirkt das eine strukturelle Änderung des Rezeptors. Diese Konformationsänderung, die in dem von der Europäischen Union geförderten Netzwerk „systems biology of T-cell activation“ (SYBILLA) untersucht wurde, gibt das Signal an das Innere der T-Zelle weiter. Bisher konnten Forscherinnen und Forscher γδ T-Zellen zwar mit Stoffen anregen, aber keine solche Konformationsänderung des Rezeptors beobachten. Schamel konnte sie gemeinsam mit Prof. Dr. Paul Fisch vom Institut für Klinische Pathologie am Universitätsklinikum Freiburg in der Studie, die in der Fachzeitschrift Cell Reports erscheint, erstmals mit Hilfe eines Antikörpers erwirken. Dem Team gelang es in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Dieter Kabelitz und Privatdozentin Dr. Daniela Wesch vom Institut für Immunologie des Universitätsklinikum Schleswig-Holstein auf diese Weise, die Antitumorwirkung der Zellen zu verstärken.

Der Antikörper, mit dem die Forscher die Konformationsänderung bewirken, bindet an den T-Zell-Rezeptor und macht die T-Zellen zu Tumorkillern: „Die Pankreastumorzellen waren in vielen Versuchen nach fünf Stunden komplett abgetötet. Mit der Methode, die Forschende bisher anwendeten, um γδ T- Zellen aktiv zu machen, waren nach fünf Stunden nur 40 Prozent der Tumorzellen tot“, sagt Wolfgang Schamel. „Die Ergebnisse zeigen, dass Konformationsänderungen des T-Zell Rezeptors nicht zwingend für die Abwehrfunktionen im Körper benötigt werden, jedoch eine antitumorale Aktivität enorm verstärken.“

Originalpublikation:

Dopfer E.P., et al. (2014) The CD3 conformational change is not required for γδ T-cell receptor activation, but enhances tumor killing. Cell Reports