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Immunwächter im menschlichen Gehirn neu vermessen

Verschiedenste Erscheinungsformen von Immunzellen im menschlichen Gehirn erstmalig identifiziert

Besondere Subform der Immunwächter bei Hirntumoren entdeckt / Studie im Fachmagazin Nature Neuroscience erschienen

Einzelzellanalyse von Mikrogliazellen: Jeder Punkt zeigt eine Zelle und die Farben signalisieren verschiedene Gruppen von Mikrogliazellen, wie sie im menschlichen Gehirn vorkommen. Bildrechte: Roman Sankowski / Universitätsklinikum Freiburg
Einzelzellanalyse von Mikrogliazellen: Jeder Punkt zeigt eine Zelle und die Farben signalisieren verschiedene Gruppen von Mikrogliazellen, wie sie im menschlichen Gehirn vorkommen.
Bildrechte: Roman Sankowski / Universitätsklinikum Freiburg

Ein internationales Forscherteam unter Leitung des Universitätsklinikums Freiburg, des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik Freiburg sowie der Charité – Universitätsmedizin Berlin, hat das hirneigene Immunsystem des Menschen im gesunden und erkrankten Gehirn neu vermessen. Dabei fanden die Forscherinnen und Forscher überraschend viele unterschiedliche Erscheinungsformen von Immunzellen, Mikroglia genannt. Mit neuartigen, hochauflösenden Techniken untersuchte das Team aus Freiburg und Berlin die Bausteine und den Stoffwechsel einzelner Immunzellen im Hirngewebe. So wiesen sie detailliert nach, wie sich das menschliche Immunsystem bei Hirntumoren verändert, was für zukünftige Therapieansätze von Bedeutung sein dürfte. Die Studie erschien am 18. November 2019 im Fachmagazin Nature Neuroscience. 

„Wir waren sehr überrascht zu sehen, in wie vielen unterschiedlichen Erscheinungsformen Mikrogliazellen im menschlichen Gehirn zu finden sind. Der Zustand der Zellen wird offensichtlich stark durch Faktoren wie Altern, Tumoraktivität und umgebende Zellen beeinflusst“, sagt Projektleiter Prof. Dr. Marco Prinz, Ärztlicher Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsklinikum Freiburg und Mitglied im Exzellenzcluster CIBBS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. „Die Vielfalt der Immunzellen eröffnet neue Therapieansätze gegen Hirntumoren oder neurodegenerative Erkrankungen“, fasst Prinz zusammen. Für ihre Studie werteten die Forscher Gewebeproben von 15 Patienten aus, bei denen aufgrund einer Epilepsie oder eines Tumors Hirngewebe entnommen werden musste. Frühere Studien an Nagergehirnen waren zu dem Schluss gekommen, dass Mikroglia nur wenige unterschiedliche Aktivitätszustände einnehmen können. 

Mikroglia, die Immunwächter im Gehirn, übernehmen während der Hirnentwicklung wie auch im gesunden und kranken Erwachsenengehirn viele verschiedene Aufgaben, von der Ernährung bis hin zur Gewebereparatur. In den letzten Jahren wird diesen hirneigenen Immunwächtern zunehmend auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung zahlreicher degenerativer Hirnerkrankungen wie Alzheimer, Parkinson aber auch bei entzündlichen Erkrankungen wir Multipler Sklerose und bei Hirntumoren zugeschrieben. Daher sind Wissenschaftler weltweit sehr daran interessiert, Mikrogliazellen detaillierter zu verstehen, um diese zukünftig gezielt therapeutisch verändern zu können.

Eine Manege voll von verschiedenen Immunwächtern bei Hirntumoren

Detailliert verglichen die Forscher um Prinz und Dr. Dominic Grün, Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, gemeinsam mit den Erstautoren der Studie, Dr. Roman Sankowski vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Freiburg, und Dr. Chotima Böttchervon der Charitè  Universitätsmedizin Berlin, die unterschiedlichen Zustände der Mikrogliazellen in menschlichen Hirntumoren. Bislang wurde angenommen, dass es vor allem im Blut zirkulierende Immunzellen sind, die in Hirntumoren zu finden sind. Sankowski konnte zeigen, dass es im Hirntumorgewebe speziell aktivierte hirneigene Mikrogliazellen gibt. Diese Zellen unterscheiden sich von anderen Mikroglia in zellulärer Ausstattung und Zellstoffwechsel. „Wir haben die Hoffnung, dass jetzt neue zellspezifischere und nebenwirkungsarme Therapieansätze entwickelt werden können, mit denen sich Tumorerkrankungen besser behandeln lassen“, sagt Sankowski.

Mit Laser und Molekularanalyse die Zelle erforschen

Die Untersuchung wurde dank neu entwickelter Einzelzell-Analysen (englisch single cell analyses) möglich. Damit ermittelten die Forscher anhand von RNA-Analysen die Genaktivität und mittels Lasermessung die Proteinausstattung einzelner aus dem Hirngewebe extrahierter Zellen. „Mit diesen Methoden erhalten wir ein wesentlich präziseres zelluläres Bild von sehr komplexen Geweben wie dem Hirn und darin stattfindende Veränderungen“, sagt Grün,  einer der Entwickler dieser Technik. „Deshalb dürften die Methoden ein enormes Potenzial für die medizinische Diagnostik haben“, so Grün.

Bildunterschrift: Einzelzellanalyse von Mikrogliazellen: Jeder Punkt zeigt eine Zelle und die Farben signalisieren verschiedene Gruppen von Mikrogliazellen, wie sie im menschlichen Gehirn vorkommen. 
Bildrechte: Roman Sankowski / Universitätsklinikum Freiburg

Originaltitel der Studie: Mapping microglia states in the human brain through the integration of high-dimensional techniques.

DOI: 10.1038/s41593-019-0532-y

Link zur Studie: https://www.nature.com/articles/s41593-019-0532-y

Wenn die Selbstheilungskräfte erschöpft scheinen

Charité-Forschende entdecken Mechanismus zur Regeneration von Stammzellen im Darm

Wenn der Körper nach einer Schädigung des Darms das Notfallprogramm aktiviert, übernehmen gesunde Zellen der Darmwandoberfläche (rot) die Funktion von tiefer liegenden Stammzellen (grün). Einige Zellen leuchten deshalb zweifarbig auf. Foto: Harnack/Charité
Wenn der Körper nach einer Schädigung des Darms das Notfallprogramm aktiviert, übernehmen gesunde Zellen der Darmwandoberfläche (rot) die Funktion von tiefer liegenden Stammzellen (grün). Einige Zellen leuchten deshalb zweifarbig auf. Foto: Harnack/Charité

Für die Regeneration der Darmwand sind Stammzellen verantwortlich. Doch was passiert, wenn sie selbst beispielsweise durch eine Infektion geschädigt werden? Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie haben jetzt herausgefunden, wie genau es dem Organismus gelingt, die Darmwand auch in diesem Fall wieder aufzubauen. Dieses Wissen könnte in Zukunft neue Ansätze zur Behandlung von Darmerkrankungen ermöglichen. Die Ergebnisse der Studie sind im Fachmagazin Nature Communications* veröffentlicht.

Als Grenzfläche zwischen dem körpereigenen Gewebe und körperfremdem Material ist der Darm verschiedensten Einflüssen ausgesetzt. Viele dieser Umweltfaktoren sind nützlich oder sogar überlebenswichtig. Einige jedoch, wie Krankheitserreger oder giftige Nahrungsbestandteile, können die Zellen, die die Darmwand auskleiden, schädigen und zu einer Entzündung führen. In solchen Fällen kann der Körper sein Regenerationsprogramm aktivieren: Stammzellen, die in Vertiefungen der Darmwand liegen, teilen sich häufiger. Ihre Tochterzellen ersetzen dann die geschädigten Zellen an der Oberfläche des Gewebes und stellen die Funktionsfähigkeit der Darmbarriere wieder her. In manchen Fällen jedoch zerstört das körperfremde Material nicht nur die Zellen an der Oberfläche der Darmwand, sondern auch die tiefliegenden Stammzellen. Wie sich die Darmbarriere selbst dann noch erholen kann, hat ein Team unter Leitung von Dr. Michael Sigal von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie am Campus Charité Mitte und Campus Virchow-Klinikum jetzt im Tiermodell untersucht.

„Wie wir zeigen konnten, nehmen hierbei die Muskelzellen, die direkt unterhalb der geschädigten Zellschicht liegen, eine zentrale Rolle ein“, erklärt Dr. Sigal. Die Forschungsgruppe wies nach, dass diese Muskelzellen den Botenstoff R-spondin 3 abgeben, sobald die Stammzellen in der Darmwand verloren gegangen sind. Dieser Botenstoff bewirkt, dass verbliebene, noch gesunde Zellen die Funktion von Stammzellen übernehmen: Sie produzieren Tochterzellen, die das Gewebe im Bereich der Schädigung wiederherstellen. In Versuchen, in denen die Ausschüttung von R-spondin 3 genetisch ausgeschaltet worden war, erwies sich dieser Regenerationsmechanismus bei einer schweren Darmentzündung gar als überlebenswichtig.

„Unsere Studie zeigt also, dass der Körper einen Notfallplan hat für den Fall, dass das normale Selbstheilungsprogramm im Darm nicht ausreicht“, sagt Dr. Sigal. Der Leiter einer Emmy Noether-Nachwuchsgruppe und BIH Charité Clinician Scientist betont: „Wenn allerdings dieser Notfallplan nicht durchlaufen werden kann, kann eine schwere Entzündung im Darm unter Umständen sogar tödlich verlaufen. Hier sehen wir Parallelen zu dem, was wir bei Patientinnen und Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen beobachten: Während sich viele Patienten schnell wieder erholen, wird die Krankheit bei einigen chronisch oder nimmt einen schweren, komplikationsreichen Verlauf.“ Das Forschungsteam möchte das jetzt erweiterte Wissen um die Selbstheilungskräfte eines Organismus nutzen, um neue Ansätze zur Behandlung von akuten und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu entwickeln. „Wenn wir Möglichkeiten finden, die Regenerationsfähigkeit des Darms zu aktivieren, könnten wir in Zukunft den Verlauf von Darmerkrankungen möglicherweise positiv beeinflussen“, sagt Dr. Sigal.

*Harnack C et al., R-spondin 3 promotes stem cell recovery and epithelial regeneration in the colon. Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4368. doi: 10.1038/s41467-019-12349-5

Belohnung fürs Gehirn

Fett- und kohlenhydratreiches Essen aktiviert Hirnareale besonders stark

SahnetortePommes, Sahnetorte, Chips und Schokoriegel machen dick und sind ungesund. Aber dennoch können wir die Finger davon nicht lassen. Wissenschaftler des Max-Planck-Institutes für Stoffwechselforschung in Köln haben nun eine Erklärung dafür geliefert: Nahrungsmittel, die sowohl reich an Fetten als auch Kohlenhydraten sind, haben einen besonders starken Einfluss auf das Belohnungssystem in unserem Gehirn.

Sowohl fettiges als auch kohlenhydratreiches Essen aktiviert jeweils das Belohnungssystem im Gehirn, wenn auch über unterschiedliche Signalwege. Kommen Kohlenhydrate und Fette im Essen zusammen, wird dieser Effekt noch verstärkt. In der Natur gibt es keine Nahrungsmittel, die einen hohen Anteil von Fetten und Kohlenhydraten in sich vereinen: Entweder sind sie wie bei Nüssen reich an Fetten, oder wie bei Kartoffeln oder Getreide reich an Kohlenhydraten.

Eine Ausnahme ist Muttermilch. „Alle Säugetiere kennen Muttermilch“ sagt Forschungsgruppenleiter Marc Tittgemeyer vom Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung, der die Studie in Kooperation mit Forschern der Yale Universität in Connecticut durchgeführt hat. „Wahrscheinlich werden wir durch Muttermilch darauf geprägt, besonders intensiv auf Nahrung reich an Kohlenhydraten und Fetten zu reagieren und dieses als besonders belohnend wahrzunehmen, weil dies überlebenswichtig ist.“

Spiel um Essen

Die Wissenschaftler wollten wissen, ob Menschen aus unterschiedlichen Kalorienquellen bestehende Nahrung mehr oder weniger stark bevorzugen. Um diese Frage zu beantworten, spielten 40 Freiwillige gegen einen Computer um Essen. Angeboten wurden fett- oder kohlenhydratreiche Nahrungsmittel sowie Essen, dass fettig und kohlenhydratreich zugleich ist. Um ein Lebensmittel zu erspielen, mussten die Probanden den Computer überbieten. Hierbei wurde die Bereitschaft zum Bezahlen untersucht. Für das fett- und kohlenhydratreiche Essen wurde das meiste Geld geboten. Für die Studienteilnehmer war es also offenbar am attraktivsten.

Während des Spielens zeichneten die Forscher die Gehirnaktivität der Probanden in einem Magnetresonanztomografen auf. Die Messungen ergaben, dass eine Kombination aus Fetten und Kohlenhydraten die Gehirnareale des Belohnungssystems intensiver aktiviert als die anderen angebotenen Lebensmittel. Dieser Befund stimmt mit den Ergebnissen des Spiels überein.

Belohnung ist stärker als Sättigungsgefühl

Ein Belohnungsreiz, der in der Evolution zum Überleben der Menschheit beigetragen hat, wird uns in der heutigen Welt des Überflusses zum Verhängnis. „Wir sind nicht dazu gemacht, ständig Nein zu sagen. Deshalb hören wir meistens nicht auf zu essen, obwohl wir satt sind“, betont Tittgemeyer. Offenbar überlagern die Belohnungssignale das Sättigungsgefühl – Übersättigung und Übergewicht sind die Konsequenzen.

Hinzu kommt, dass wir ausgerechnet die Nährwerte fett- und kohlenhydratreiches Essens kaum einschätzen können: Baten die Forscher die Teilnehmer der Studie, den Kaloriengehalt der dargebotenen Lebensmittel zu schätzen, gelang ihnen das bei den fett- oder kohlenhydratreichen Essen relativ genau. Bei fett- und kohlenhydratreichem Essen lagen sie dagegen oft daneben. Dabei liefert Essen, das gleichzeitig reich an Fetten und Kohlenhydraten ist, nicht automatisch mehr Kalorien.

Die Erkenntnisse könnten für die Behandlung von Menschen mit Übergewicht eine wichtige Rolle spielen. Vor allem wenn aus Essen ein Suchtfaktor wird, ist die Behandlung des Konsumverhaltens von großer Bedeutung und ein grundlegender Schritt aus der Sucht.

Auch Bakterien haben Feinde

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Verteidigung um fast jeden Preis

Der Aufwand, den Bakterien für die Abwehr von Fressfeinden betreiben, ist so hoch, dass sie kaum noch in Nachkommen investieren können

Das räuberische Wimperntierchen Tetrahymena thermophila ernährt sich von Bakterien. © L. Becks


Das räuberische Wimperntierchen Tetrahymena thermophila ernährt sich von Bakterien.
© L. Becks

Auch Bakterien haben Feinde – im Wasser ernähren sich zum Beispiel einzellige Wimperntierchen, die sogenannten Ciliaten, mit Vorliebe von den Mikroben. Diese schützen sich mit diversen Tricks vor den Räubern, welche die Ciliaten wiederum auszuhebeln versuchen. So entsteht ein evolutionärer Wettlauf um die besten Verteidigungs- und Angriffswaffen. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Evolutionsbiologie in Plön zufolge bleibt Beutetieren wie den Bakterien langfristig nichts Anderes übrig, als die Schutzmechanismen aufrechtzuerhalten, selbst wenn der Aufwand dafür so hoch ist, dass sie kaum noch Nachkommen produzieren können.

Räuber und ihre Beute pflegen eine enge Beziehung zueinander: Verändert sich der eine, muss der andere dagegenhalten. Durch eine solche Koevolution und den damit einhergehenden Selektionsdruck kommt es zu einer wechselseitigen Anpassung der Arten.

Die Plöner Forscher um Lutz Becks haben in ihren Experimenten Bakterien und Wimperntierchen für viele Wochen zusammen gehalten und ihre Entwicklung verfolgt. Dabei haben sie beobachtet, dass sich die Mikroben vor der Gefräßigkeit der Ciliaten schützen, indem die normalerweise einzeln lebenden Bakterienzellen nach wenigen Tagen beginnen, in größeren Verbänden als schleimiger „Biofilm“ zu wachsen. So können sie von den Ciliaten nicht mehr so effektiv gefressen werden.

Teure Verteidigung

Solange die Wissenschaftler in ihren Versuchen und Computersimulationen nur den Bakterien Veränderungen erlaubten, konnten diese sich gut vor dem Gefressen werden schützen – und das mit überschaubarem Aufwand. Doch sobald sich auch die Wimperntierchen verändern durften, kam den Bakterien der Schutz teuer zu stehen: Sie produzierten dann nur noch wenige Nachkommen. „Die Feindabwehr ist also sehr kostspielig, denn je besser sich die Bakterien wappnen, umso schlechter vermehren sie sich“, sagt Becks.

Die Bakterien schaffen es demnach nicht, beides zugleich zu optimieren – ein typischer Fall eines evolutionären Kompromisses. Wie genau der Kompromiss ausfällt, hängt aber davon ab, ob sich der Räuber an die Abwehrmaßnahmen der Beute anpassen kann. Wenn ja, wird die Verteidigung für die Beute immer kostspieliger und für die Vermehrung bleibt kaum noch etwas übrig. Kann sich der Räuber dagegen nicht anpassen, muss sich die Beute weniger aufwendig zur Wehr setzen und kann mehr in die Nachkommenschaft investieren“, erklärt Becks.

Weniger Vielfalt

Die Forscher haben außerdem gezeigt, dass bei einem dynamischen Kompromiss die Vielfalt der Räuber abnimmt. Die Wimperntierchen entwickeln folglich weniger unterschiedliche Typen, um sich an Verbände und Biofilme der Bakterien anzupassen. „Das ist für die Beute natürlich günstig und könnte den Druck auf die Bakterien verringern“, so Becks.

Die Studie zeigt, dass mehr Vielfalt in der Beute überraschenderweise nicht immer mehr Vielfalt bei den Räubern bedeutet. Lutz Becks: „Entscheidend ist der Kosten und Nutzen von Merkmalen für die Beute und den Räuber. Wie unsere Experimente zeigen, können sich diese verschieben, je nachdem, ob die Räuber Zeit hatten, sich anzupassen oder nicht.“

Originalveröffentlichung

Weini Huang, Arne Traulsen, Benjamin Werner, Teppo Hiltunen, and Lutz Becks
Dynamical trade-offs arise from antagonistic coevolution and decrease intraspecific diversity.
Nature Communications; 12 December, 2017