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Entzündungsprozesse beeinträchtigen Nervenregeneration im Alter

Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab; das Risiko für Nervenerkrankungen (Neuropathien) steigt. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung in Jena haben mit Kollegen des Jenaer Universitätsklinikums und der Universität Bonn die Regeneration alternder Nerven untersucht. Sie fanden heraus, dass daran maßgeblich eine gestörte Immunantwort beteiligt ist, die zu einem chronischen Entzündungszustand führt. Zur Verbesserung der Nervenregeneration im Alter wiesen die Forscher die Wirksamkeit einer entzündungshemmenden Therapie nach und identifizierten vielversprechende Alternsmarker, die derzeit auf ihre Eignung als spezifische Therapieziele getestet werden.

Jena. Unzählige Nerven durchziehen den menschlichen Körper. Gemeinsam bilden sie das periphere Nervensystem, welches Gehirn und Rückenmark (das zentrale Nervensystem) mit dem Rest des Körpers verbindet, um Schmerz- und Sinneswahrnehmungen und Bewegungssignale weiterzuleiten. Störungen des peripheren Nervensystems haben große Auswirkungen auf die Lebensqualität und führen zu Beeinträchtigungen verschiedener Organfunktionen, reduzierter Sinneswahrnehmung und unspezifischem Schmerzempfinden. Umso wichtiger ist daher die gute Regenerationsfähigkeit, die einen lebenslangen Erhalt der Nervenfunktionen ermöglicht und sie nach Verletzungen wiederherstellt. Mit dem Alter nimmt diese Regenerationsfähigkeit jedoch ab, und mit ihr auch die Funktionalität des Nervensystems.

Bei der Regeneration peripherer Nerven spielt das Immunsystems eine wichtige Rolle. Im Alter ist die Immunantwort gestört und führt zu einer andauernden Entzündung, die die Regeneration stört. (Grafik: Lars Björn Riecken / FLI, Quelle: u.a. http://de.freepik.com)
Bei der Regeneration peripherer Nerven spielt das Immunsystems eine wichtige Rolle. Im Alter ist die Immunantwort gestört und führt zu einer andauernden Entzündung, die die Regeneration stört. (Grafik: Lars Björn Riecken / FLI, Quelle: u.a. http://de.freepik.com)

Obwohl die altersbedingt abnehmende Regenerationsfähigkeit bereits seit längerem bekannt ist, sind deren Ursachen größtenteils noch unerforscht und Therapien bisher schwierig bis unmöglich. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena konnten nun zusammen mit Kollegen des Jenaer Universitätsklinikums und der Universität Bonn wichtige Einblicke in die zugrundeliegenden molekularen und zellulären Vorgänge des Alterns von Nerven erlangen und mögliche Therapieansätze identifizieren. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Aging Cell veröffentlicht.

Chronische Entzündungsprozesse beeinträchtigen die Regeneration im Alter

Die Forscher untersuchten zunächst die Regenerationsfähigkeit des peripheren Nervensystems im Mausmodell. Junge Mäuse regenerierten nach einer Nervenverletzung deutlich schneller als alte Mäuse und zeigten auch schneller eine vollständige Genesung. Alte Mäuse zeigten auch nach längerer Regenerationszeit keine vollständige Wiederherstellung der Nervenfunktionen.

„Das periphere Nervensystem ist ein sehr komplexes System, in dem verschiedene Zelltypen eng miteinander kommunizieren und zusammenarbeiten müssen,“ erläutert Dr. Helen Morrison, Forschungsgruppenleiterin am FLI. „Dies ist umso wichtiger beim Regenerationsprozess der Nerven, der zeitlich und räumlich hoch koordiniert ablaufen muss, um erfolgreich zu sein.“ Die Hauptdarsteller der Regeneration sind auswachsende Nervenzellen, unterstützende Schwannzellen sowie Immunzellen – insbesondere Fresszellen -, die helfen, den verletzten Nerv abzubauen und Zelltrümmer zu beseitigen, um den Platz für regenerierende Nerven zu schaffen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass speziell die Funktion von Schwann- und Immunzellen durch den Alternsprozess beeinträchtigt wird. Forscher waren bisher davon ausgegangen, dass das gealterte Immunsystem in Folge einer Nervenverletzung nur unzureichend aktiviert werden kann, bzw. dass deren Zellfunktion herabgesetzt ist. Es wurde eine abgeschwächte Immunantwort als Ursache der verringerten Regeneration vermutet, die den Bereich der Verletzung für die regenerierenden Nerven nur unzureichend frei räumen kann.

„Dies scheint jedoch nur ein Teil der Geschichte zu sein“, so Robert Büttner, der das Thema im Rahmen seiner Doktorarbeit am FLI bearbeitete und Erstautor der Studie ist. „Wir beobachteten, dass die Immunantwort in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft,“ so Büttner weiter. „Alte verletzte Nerven zeigen stattdessen im weiteren Verlauf eine verstärkte, überschießende Immunantwort, was zu einem Zustand andauernder Entzündung führt und den weiteren Heilungsprozess stark beeinträchtigt.“ Durch Gabe des Entzündungshemmers Acetylsalicylsäure (ASA, auch bekannt unter dem Markenname Aspirin®) gelang es den Forschern, dieser Entwicklung entgegenzuwirken und die Nervenregeneration bei alten Mäuse deutlich zu steigern.

Identifikation alternsassoziierter Entzündungsmarker – neue Therapieansätze

Das Team ging der Frage nach, wie die überschießende Immunantwort die Regeneration beeinträchtigt und untersuchte dafür gezielt die Botenstoffe, die die Kommunikation zwischen den beteiligten Zellen vermitteln. „Das Zytokin CCL-11 war für uns am interessantesten“, fasst Dr. Michael Reuter, Postdoktorand in der Forschungsgruppe Morrison, die Ergebnisse zusammen. Dieses Zytokin ist vor allem im Zusammenhang mit Allergien und der Parasitenabwehr bekannt; auch eine Rolle bei der alternsbedingten Abnahme kognitiver Leistung wurde beschrieben. „Eine Funktion bei der Nervenregeneration ist jedoch neu“, unterstreicht Dr. Reuter das Ergebnis.

Nachfolgend konnten die Forscher zeigen, dass CCL-11 auf die Schwannzellen einwirkt und deren Differenzierung verhindert, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen. Diese Schwannzellen rekrutieren vermutlich beständig weiter neue Immunzellen, was den andauernden Entzündungszustand erklären könnte; ein Teufelskreis.

„Die Identifizierung einzelner, ursächlich beteiligter Signalmoleküle eröffnet in diesem Zusammenhang ganz neue Therapieansätze“, betont Dr. Morrison. „Im Gegensatz zu dem unspezifischen Entzündungshemmer ASA mit seinen bekannten Nebenwirkungen, haben wir hier die Möglichkeit, ganz präzise in den Regenerationsprozess einzugreifen.“ In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass sowohl Mäuse als auch Menschen altersbedingt chronisch erhöhte CCL-11 Werte im Blut aufweisen. CCL-11 könnte somit ein spezifischer Alternsmarker sein. In weiteren Arbeiten prüfen die Forscher um Dr. Morrison nun, ob sich das Zytokin CCL-11 tatsächlich als therapeutisches Ziel eignet und zur Verbesserung der Nervenregeneration im Alter genutzt werden kann.

Publikation

Inflammaging impairs peripheral nerve maintenance and regeneration. Büttner R, Schulz A, Reuter M, Akula AK, Mindos T, Carlstedt A, Riecken LB, Baader SL, Bauer R, Morrison H. Aging Cell 2018, e12833. doi: 10.1111/acel.12833.

Hintergrundinformation

Das Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena widmet sich seit 2004 der biomedizinischen Alternsforschung. Über 330 Mitarbeiter aus 30 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.leibniz-fli.de.

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 93 selbständige Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten Fragen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Forschung, auch in den übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind oder unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer, vor allem mit den Leibniz-Forschungsmuseen. Sie berät und informiert Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Einrichtungen pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen – u.a. in Form der Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 19.100 Personen, darunter 9.900 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei mehr als 1,9 Milliarden Euro (http://www.leibniz-gemeinschaft.de).

Originalpublikation:

Inflammaging impairs peripheral nerve maintenance and regeneration. Büttner R, Schulz A, Reuter M, Akula AK, Mindos T, Carlstedt A, Riecken LB, Baader SL, Bauer R, Morrison H. Aging Cell 2018, e12833. doi: 10.1111/acel.12833.

Hightech-Zahnersatz: Mit Nanotechnik gegen Bakterien

Entzündungen von Zahnimplantaten bereiten große Probleme – Mikro- und Nanotechnik bremst Bakterien aus – Forscher des KIT optimieren Zahnersatz mit nanostrukturierten Oberflächen

Aufnahme mit dem Rasterelektronenmikroskop: E. coli-Bakterien versuchen an einer nanostrukturierten Modelloberfläche anzudocken. (Abb.: Patrick Doll, KIT)

Aufnahme mit dem Rasterelektronenmikroskop: E. coli-Bakterien versuchen an einer nanostrukturierten Modelloberfläche anzudocken. (Abb.: Patrick Doll, KIT)
KIT/IMT Nanopillar E.coli

Gefäßerweiternde Stents, „Labs-on-Chip“ für Analysen auf kleinster Fläche, 3-D-Zellkultursysteme für die Geweberekonstruktion: Mikrotechnik wird für die Medizintechnik immer wichtiger. Auch in der Implantologie öffnet sie neue Potenziale. Wissenschaftler des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) haben gemeinsam mit Experten für Zahnimplantate eine nanostrukturierte Oberfläche entwickelt, welche die Wundheilung nach der Implantation künftig beschleunigen und besser gegen den Einfall von Bakterien schützen kann.

„Mikrotechnik kann Zahnimplantate nachhaltig verbessern“, sagen Professor Andreas Guber und Dr. Ralf Ahrens, die am Institut für Mikrostrukturtechnik (IMT) des KIT die Forschungsgruppe „Biomedizinische Mikrotechnik“ (BioMEMS) leiten. Moderne Zahnimplantate bestehen aus einer Titan-Schraube, die als Wurzelersatz in den Kieferknochen eingebracht wird, einem damit verbundenen „Stützpfeiler“ – auch „Abutment“ genannt – aus Titan für den Zahnersatz und der sichtbaren Zahnkrone. Titan ist das Material der Wahl. Es ist biokompatibel und sorgt für ein gutes Einwachsen der Schraube in den Knochen, die so genannte Osseointegration. Optimierungen von Zahnimplantaten fokussierten sich bislang vor allem auf die Titanoberfläche der Schraube, um diesen Prozess weiter zu verbessern. Problematisch ist aber, dass Zahnimplantate sich auch nach erfolgreicher Osseointegration entzünden können.

Haupteinfallstor für Bakterien ist das Abutment. An diesem Implantteil wächst das Zahnfleisch häufig nicht richtig an. Dadurch können sich Taschen bilden, über die Bakterien bis zum Kieferknochen gelangen und dort Entzündungen hervorrufen können. In diesem Fall bleibt in der Regel nur die Entfernung des gesamten Implantats. Diese potentielle Problemstelle will das BioMEMS-Team schließen. Die Forschungen basieren auf einer beim Implantat-Spezialisten „Abutments4life“ entwickelten Optimierung: Kaum haarbreite Rillen umlaufen das Abutment und steuern die für die Wundheilung zuständigen Zellen gezielt in die richtige Richtung. So kann die Wunde schneller verheilen. „An diesem System setzen wir an“, berichtet Patrick Doll, Wissenschaftler am IMT. Bei der Weiterentwicklung stehen zwei Dinge im Fokus. Zum einen eine präzisere Strukturierung der Rillen für eine noch genauere Steuerung der Zellen und zum anderen die Suche nach der optimalen Nanooberfläche, die den Bakterien möglichst wenige Chancen zum Andocken bietet.

Mit dem Elektronenstrahlschreiber hat Doll säulenförmige Strukturen mit einem Durchmesser von 100 Nanometern und einer Höhe von 500 Nanometern hergestellt, hieran Adhäsionsexperimente mit typischen Testkeimen wie S. Aureus, E coli oder P. aeruginosa durchgeführt und die Strukturen dabei immer wieder verändert. Dabei zeigte sich: Abhängig von Abstand und Anordnung der Säulen reduziert sich die Anhaftung der Bakterien und die Bildung eines Biofilmes verzögert sich. Den nachwachsenden Zellen bleibt dadurch mehr Zeit, um die Wunde zu verschließen – ein Effekt, den ansonsten nur Antibiotika erzielen.

„Wir glauben, dass unser struktureller Ansatz zukunftsweisend ist“, betont Doll. Die Herstellung der Nano-Strukturen gelingt auf Silizium-Basis fehlerfrei und reproduzierbar. Verfahren für die Übertragung auf Titan haben die Wissenschaftler im Zuge des Projektes ebenfalls entwickelt. Nach der ersten Forschungsphase im Labor soll in Kürze die präklinische Erprobung folgen. Anwendungspotenziale über die Zahnmedizin hinaus sehen die Experten unter anderem bei Knochenplatten, Hörimplantaten oder künstlichen Gelenken.

Das Projekt wurde gefördert vom Bundesministerium für Wirtschaft und Energie (BMWi). Partner des IMT war der Implantat-Hersteller „Abutments4Life“. Die biologischen Untersuchungen wurden an der Klinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie des Universitätsklinikums Freiburg durchgeführt.

Ballaststoffe schützen vor Entzündungen der Darmschleimhaut

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Erstmals Leitlinie zur Divertikelkrankheit erschienen

Berlin – Bei etwa 30 bis 45 Prozent der Bundesbürger bilden sich Schleimhautausstülpungen in der Darmwand. Wenngleich diese „Divertikel“ meist harmlos sind, zeigt eine Studie, dass jeder dritte bis vierte Patient im Verlauf mit Beschwerden rechnen muss, die zum Teil auch auf Entzündungen zurückzuführen sind. Um teils schwer verlaufende Komplikationen einer solchen Divertikulitis vorzubeugen, raten Experten der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) sowie der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) in ihrer neuen Leitlinie „Divertikelkrankheit/Divertikulitis“ zu einer ballaststoffreichen Ernährung. Zudem sollten Ärzte bei Unterbauchschmerzen auch eine Divertikel-Entzündung als Ursache in Betracht ziehen, so die Empfehlung. Bei der Behandlung der Divertikelkrankheit fordern die Autoren mehr Zurückhaltung im Umgang mit Antibiotika und chirurgischen Eingriffen.

„Eine Ansammlung von Divertikeln im Dickdarm wird häufig zufällig bei Darmspiegelungen entdeckt“, erklärt DGVS-Leitlinienkoordinator Professor Dr. med. Wolfgang Kruis, Chefarzt Innere Medizin am Evangelischen Krankenhaus Kalk in Köln. „Bei mehr als 60 Prozent der über 70-Jährigen finden wir diese eigentlich harmlosen Formveränderungen der Schleimhaut“. Der Gastroenterologe rät Betroffenen, viel Obst, Gemüse und Vollkornprodukte zu sich zu nehmen. „Ballaststoffmangel ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer Divertikelkrankheit“, so Kruis.

Von „Divertikelkrankheit“ sprechen die Mediziner, wenn in Folge der Divertikel Beschwerden und Komplikationen auftreten. So können etwa einzelne Divertikel vorübergehend bluten. „Wenn die Patienten Blut im Stuhl finden, sind sie häufig beunruhigt und sollten sich auch unbedingt beim Arzt vorstellen“, sagt Kruis. „Häufig kommt die Blutung aber von allein zum Stillstand“. Eine weitere häufige Ursache für Beschwerden ist zudem eine Entzündung, die entsteht, wenn sich in den Darmausstülpungen bakterienhaltiger Stuhl ansammelt. Greift die „Divertikulitis“ in benachbarte Gewebeschichten über, besteht die Gefahr eines Darmdurchbruchs. „Im schlimmsten Fall kann dies zu einer gefährlichen Bauchfellentzündung führen“, warnt Kruis.

In den neuen Leitlinien „Divertikulitis/Divertikelkrankheit“ haben Experten der DGVS und DGAV nun erstmals zusammengefasst, wie sich die Erkrankung diagnostizieren und behandeln lässt. Demnach sollten Ärzte bei starken Schmerzen im Unterbauch, vor allem auf der linken Seite, an eine mögliche Divertikulitis denken. Dies gilt auch für Patienten unter 40 Jahren, die seit einigen Jahren immer häufiger erkranken. Neben den Schmerzen leiden Betroffene unter anderem an Blähungen, Durchfall oder Verstopfung und oft auch an Fieber. „Im Blutbild lässt sich die Entzündung anhand einer erhöhten Leukozyten-Zahl nachweisen, zusätzlich ist aber ein Ultraschall und gegebenenfalls eine Computertomographie erforderlich“, erklärt Kruis. Bei schweren Entzündungen mit Abszessen, also abgekapselten Eiteransammlungen, empfehlen die Autoren eine Antibiotikatherapie und gegebenenfalls eine Operation.

Ziel der Leitlinien sei es aber auch, eine Übertherapie zu verhindern, betont Professor Dr. med. Ludger Leifeld, Chefarzt der Medizinischen Klinik III am St. Bernward Krankenhaus in Hildesheim und Erstautor der neuen Leitlinie. So raten die Experten bei einer unkompliziert verlaufenden Divertikulitis nur in Ausnahmefällen zur Antibiotikagabe. „Wir empfehlen dies nur bei Patienten mit einem besonderen Risikoprofil, etwa aufgrund einer Immunsuppression“, so Leifeld. Normalerweise stünden die Chancen gut, dass eine leichte Entzündung von alleine ausheilt. Auch bei der Operation einer wiederkehrenden Divertikulitis empfehlen die Experten heute mehr Zurückhaltung. „Früher wurde häufig nach dem zweiten Schub operiert“, erklärt Leifeld. „Wir empfehlen jedoch chirurgische Eingriffe nur nach sehr individueller Prüfung durchzuführen“. Eine ganz wesentliche Errungenschaft der Leitlinie sei zudem die neue Klassifikation des Krankheitsbildes. „Wir sind zuversichtlich, dass dies Klarheit schafft, die Diagnose beschleunigt und damit die Therapie verbessert“, sagt DGVS-Sprecher Professor Dr. med. Christian Trautwein aus Aachen. „Wir hoffen, dass dieses Dokument dazu beiträgt, die Krankheit stärker ins Bewusstsein der Ärzte zu rücken und den Patienten die jeweils richtige Therapie zukommen zu lassen“.

Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) wurde 1913 als wissenschaftliche Fachgesellschaft zur Erforschung der Verdauungsorgane gegründet. Heute vereint sie mehr als 5.000 Ärzte und Wissenschaftler aus der Gastroenterologie unter einem Dach. Die DGVS fördert sehr erfolgreich wissenschaftliche Projekte und Studien, veranstaltet Kongresse und Fortbildungen und unterstützt aktiv den wissenschaftlichen Nachwuchs. Ein besonderes Anliegen ist der DGVS die Entwicklung von Standards und Behandlungsleitlinien für die Diagnostik und Therapie von Erkrankungen der Verdauungsorgane – zum Wohle des Patienten.

Die Leitlinien im Internet:
http://www.dgvs.de/leitlinien/divertikelkrankheit/

 
Begriffserklärungen:

Dickdarm-Divertikel: erworbene Ausstülpungen der Schleimhaut und der darunter liegenden dünnen Bindegewebsschicht durch muskelschwache Lücken der Dickdarmwand

Divertikulose: Vorhandensein von Divertikeln im Dickdarm, ohne dass Symptome auftreten

Divertikelkrankheit: liegt vor, wenn eine Divertikulose zu Symptomen und /oder Komplikationen führt

Divertikulitis: Entzündung der Divertikel und angrenzender Strukturen